Brigitte Pettmann et Cédric Raoul
Equipe INSERM-Avenir, Institut de Biologie du Développement de Marseille- Luminy, IBDML, Marseille, France.
La découverte de mutations dans le gène sod1 associées à des cas familiaux de la SLA a été suivie par le développement de souris génétiquement modifiées pour exprimer ce gène muté. Ces souris, montrant les mêmes caractéristiques pathologiques que dans la maladie humaine, ont considérablement fait progresser notre compréhension des rouages moléculaires conduisant à la dégénérescence des motoneurones. L’une des questions fondamentale était de comprendre pourquoi seuls les motoneurones sont affectés dans la SLA alors que la protéine mutée est exprimée dans tous les types cellulaires. Notre laboratoire a étudié l’hypothèse selon laquelle seuls les motoneurones seraient capables d’enclencher un programme de mort spécifique en réponse aux dégâts causés par la protéine mutée.
Parmi les moyens d’exécuter un programme de mort cellulaire, un mécanisme très utilisé par le système immunitaire pour réguler son armada de lymphocytes fait appel à l’activation de récepteurs dits récepteurs de mort. En particulier, Fas, présent à la surface des cellules, commande à celles-ci d’enclencher leur propre mort, après avoir été activé par le ligand, FasL, ligand qui peut être produit soit par les cellules cibles elles-mêmes, soit par des cellules environnantes. Nous avons montré que les motoneurones expriment aussi Fas à leur surface et que son activation engage un programme de mort cellulaire suivant une cascade d’évènements intracellulaires qui est spécifique aux motoneurones. Des motoneurones isolés de souris exprimant des formes mutées de SOD1 montrent une sensibilité exacerbée à la mort induite par l’activation de Fas et seraient donc extrêmement sensibles à leur environnement cellulaire, un point crucial dans le cas de la SLA (cf revue Aebischer et Kato). Ces découvertes dans des modèles de souris se sont avérées très pertinentes pour les patients SLA chez qui des signes d’activation de la voie Fas ont pu être mis en évidence par d’autres laboratoires. Bloquer l’activation des récepteurs de mort cellulaire apparaît donc comme une option thérapeutique très prometteuse et la thérapie génique basée sur le transfert viral de gène sera une approche privilégiée pour délivrer efficacement aux motoneurones des molécules interférant cette activation.
Deux nouveaux gènes, vap-b et senataxin, ont été récemment associés à des formes familiales de la SLA et d’amyotrophie spinale infantile. Le développement et l’étude de nouveaux modèles animaux et cellulaires exprimant les formes mutantes de vap-b ou de senataxin nous permettront de déterminer les mécanismes communs aux différents modèles de SLA et donc d’identifier des candidats pertinents pour le développement de nouvelles thérapies.
Merci à Michou pour ces informations ! Sources : Inserm Marseille
